*Corresponding author: Dae-Yong Kim Department of Veterinary Pathology and Research Institute for Veterinary Science, College of Veterinary Medicine, Seoul National University, 1 Gwanak-ro, Gwanak-gu, Seoul 08826, Korea 림프종(lymphoma)은 주로 림프절에서 발생하지만, 림프절 외 발생 부위 중에서는 위장관이 가장 흔하며, 위장관 림프종은 개와 고양이에서 자주 보고되는 악성종양 중 하나이다. 개의 경우, 원발성 위장관 림프종은 가장 일반적인 간질성 종양으로 여러 품종에서 보고되었으며, 암컷보다 수컷에서 더 높은 발생률을 보인다[1,2]. 주로 중년에서 노년기에 호발하며, 호발하는 장 부위는 소장, 위, 결장 순으로 보고되고 있다. 이 종양은 보통 표재성 림프절이나 비장에는 영향을 주지 않는다는 점에서, 일반적으로 림프절이나 비장을 침범하는 다발중심성 림프종과 구별되는데, 개에서는 다발중심성 림프종이 더 흔하게 발생한다[3]. 위장관 림프종은 T 림프구와 B 림프구에서 기원하며, 장상피 친화성과 비친화성으로 세분된다. T 림프구성 림프종(T-cell lymphoma)은 대체로 장상피 친화성을 나타내며, 발생 빈도는 최근 들어 증가하는 추세이다[1]. 또한 핵의 크기에 따라 대세포 림프종(large cell lymphoma)과 소세포 림프종(small cell lymphoma)으로 구분될 수 있으며, 두 림프종 모두 장상피 친화성을 나타내는 것으로 추정된다[1,4]. 이로 인해 사람의 위장관 림프종과 유사하게 만성 장병증과의 관련성이 제기되고 있으나, 아직 명확하게 밝혀지지 않았다[1,4].
림프종의 진단에는 항원 수용체 유전자 재배열(polymerase chain reaction for antigen receptor rearrangement)을 이용한 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction)이 보조수단으로 활용될 수 있으나[1,5,6], 정확한 진단을 위해서는 병리조직학적 검사와 면역조직화학적 검사의 병행이 필요하다. 조사한 바에 의하면, 개의 장에서 발생한 상피 친화성 위장관 림프종은 국내에서 보고된 바가 아직 없었다. 따라서 이번 증례에서는 개의 공장(jejunum)에서 발생한 림프종을 병리조직학적 및 면역조직화학적 검사를 통해 상피 친화성 장관 림프종으로 확진한 사례를 보고하고자 한다.
의뢰된 개체는 약 13세의 중성화된 시츄 수컷이었다. 영상학적 검사에서 십이지장 후반부에서는 경미한 장벽 비후가 관찰되었고, 공장의 중간 부위에서는 물결 모양으로 주름진 점막과 4-6 mm 정도로 비후된 장벽이 확인되었다. 또한 공장 림프절이 경미하게 종대되어 있었다. 비후된 공장 일부를 생검하여 병리조직학적 검사를 실시하였다.
절제한 장 조직은 병리조직학적 진단을 위해 10% 중성 완충 포르말린(formalin)에 2-3일 동안 고정한 후 조직처리 과정을 거쳐 파라핀(paraffin)에 포매하고 4 μm 두께로 절편을 제작하여 hematoxylin and eosin 염색을 실시하였다. 다음으로, 종양 기원을 확인하기 위해 연속 절편 조직에서 T 세포에 특이적인 CD3 (dilution 1:50, rabbit, polyclonal, No. A0452; Dako, Denmark)와 B 세포에 특이적인 Pax-5 (dilution 1:50, mouse, polyclonal, No. 610863; BD Biosciences, USA)에 대한 면역조직화학 염색을 수행하였다. 간단히, 조직 절편은 pH 6.0 구연산 완충액(citrate buffer)에서 가열 유도 항원 회수(heat-induced antigen retrieval)를 실시하였고, 내인성 과산화효소 제거를 위해 3% 과산화수소/메탄올 용액에 처리하였다. 일차 항체를 4℃에서 24시간 반응시킨 후, host species-matched horseradish peroxidase 결합 이차 항체를 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 3,3-diaminobenzidine 용액으로 발색하였으며, Mayer’s hematoxylin으로 대조 염색하였다. 양성 대조는 림프절 조직 절편을 사용하였고, 음성 대조는 일차 항체를 생략하여 염색을 수행하였다.
병리조직학적으로 점막층의 villi는 비후되어 낮아져 있었으며, 음와(crypt)는 위축되어 경도로 확장되어 있었다(Fig. 1A). 확장된 음와 내에는 호염기성의 점액성 물질과 세포붕괴물이 혼재되어 있었다. 또한 장상피세포와 음와 상피세포 및 점막 고유층에 다수의 작은 원형 세포들(small round cells)이 침윤되어(Fig. 1B), 점막층의 비후가 관찰되었다. 종양세포의 핵은 대체로 작고 원형 또는 난원형이었고 균질하고 치밀한 염색질을 가지고 있었으며, nuclear-to-cytoplasmic ratio는 높았다. 원형 종양세포의 세포 분열상(mitotic figure)은 400배 시야에서 0-1개가 관찰되었으나, tumor emboli 소견은 확인되지 않았다. 이 외에도 점막 고유층에서 일부 근육층에 걸쳐 원형 종양세포의 침윤과 부위에 따라 형질세포, 큰포식세포, 소수의 호산구의 침윤이 관찰되었다. CD3와 Pax-5에 대한 면역조직화학적 염색 결과, CD3 항체에 대해 양성 대조군과 마찬가지로 원형 종양세포들의 세포질에서 갈색으로 강한 양성반응을 보였으나(Fig. 2), Pax-5 항체에 대해서는 아주 소수의 림프구에서 양성반응을 보였지만, 대부분의 세포는 음성반응을 보였다(Fig. 3).
사람에서 발생하는 원발성 위장관 림프종의 약 95%는 B 림프구 기원이며, T 림프구 기원은 매우 드문 것으로 알려져 있다[7,8]. 발생은 대부분 기존 장 질환과 셀리악병 같은 흡수장애 또는 T 림프구 백혈병 바이러스(T-cell leukemia virus type 1)와 같은 면역 기능 장애와 관련이 있는 것으로 보고되어 있으며[7,8], 대부분 장상피 친화성을 나타낸다. 진단은 크게 네 가지로 나뉜다: 장병증 관련 T 림프구성 림프종(enteropathy-associated T-cell lymphoma, EATL type 1), 단형 상피친화성 장관 T 림프구성 림프종(monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma, EATL type 2), 위장관 저등급 T 세포 림프증식성 질환(indolent T-cell lymphoproliferative disorder of the gastrointestinal tract), 그리고 기타 장내 T 림프구성 림프종(intestinal T-cell lymphoma-not otherwise specified)이다[9]. EATL은 셀리악병 환자에서 발생 빈도가 증가하며[7-9], 유형에 따라 특징이 다르다. Type 1은 불규칙한 핵과 명확한 핵소체를 가진 다형성 림프구로 구성되며, 염증세포 침윤과 괴사가 동반되기도 하고, 유사분열상이 일반적으로 관찰된다. 반면, Type 2는 소형에서 중간 정도 크기의 핵소체 없는 원형 종양세포로 구성되며, 염증세포 침윤과 괴사가 적은 것이 특징이다[8,9].
개의 원발성 위장관T 림프구성 림프종의 진단도 최근에는 사람의 분류 체계인 EATL 분류법이 적용되고 있다[1,4]. 개의 대세포 림프종은 EATL type 1과 유사한 형태학적 특징을 나타내고, 소세포 림프종은 EATL type 2와 유사하다. 개에서는 EATL type 1이 EATL type 2보다 많이 발생하는 것으로 알려져 있고[1,4], 발생 원인은 아직까지 명확하지 않다. 이 사례의 경우, 작은 원형 종양세포의 특징으로 미루어 보아 소세포 림프종에 해당된다. EATL 분류법에 의하면 EATL type 2로 분류될 수 있으나, 형질세포, 큰포식세포, 호산구의 침윤 소견이 동반되어 있기 때문에 전형적인 EATL type 2와는 차이가 있는 것으로 판단된다. 이전 연구들에서 개 소세포 림프종은 대세포 림프종보다 형질세포의 침윤이 증가하였으며[10], 대세포 림프종에서는 호산구 침윤이 관찰되기도 하였다[1,10,11].
개 이외의 다른 동물에서 나타나는 위장관 T 림프구성 림프종의 특성은 종마다 차이를 보인다. 고양이에서는 개와 마찬가지로 T 림프구성 림프종이 B 림프구성 림프종보다 유의하게 많았으며, 호발 부위는 소장이었고, 대부분 EATL type 2로 분류되어 개와는 다른 양상을 보였다[1,4]. 반면, 말에서는 개와 유사하게 EATL type 1이 일반적이었으나, 발생 부위가 직장이라는 점에서 차이가 있었다[1,4].
개에서 림프종 치료에는 항암제를 이용한 화학요법이 적용되고 있다. 종양의 초기 단계에서는 T 림프구성 림프종과 B 림프구성 림프종 모두 다양한 항암제에 반응하는 것으로 알려져 있다[12]. 그러나 T 림프구성 림프종이 좀더 종양이 빠르게 진행되고 예후가 좋지 않은 양상을 나타내기 때문에 치료효과가 낮을 수 있다[12]. 또한 대세포 림프종이 소세포 림프종보다 증식성이 강한 것으로 보고되어 이러한 특성이 치료 효과에도 영향을 줄 가능성이 있다[10]. 따라서 개에서 원발성 위장관 림프종의 예후를 결정하는 데 종양세포의 기원과 형태학적 특징이 중요하게 작용한다.
이번 사례의 공장 종괴는 원형 종양세포가 장상피세포와 음와 상피세포에 침윤되어 있는 병리조직학적 특징을 보였으며, 종양의 기원을 확인하기 위해 실시한 면역조직화학적 염색에서 원형 종양세포들이 CD3 항체에 강한 양성반응을 나타내었다. 이들 결과를 바탕으로 개의 소장에서 발생한 장상피 친화성의 장관 T세포 림프종(small cell lymphoma, EATL type 2)으로 진단되었음을 보고한다.
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